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非酒精性脂肪肝诱导模型

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MCD万博体育最新版下载
   MCD万博体育最新版下载在肝病研究中的应用已有40多年的历史。饲喂MCD万博体育最新版下载的啮齿动物可在2-4周时间内诱发可见的肝脂肪变性,并很快发展成肝炎和肝纤维化【6,7】。MCD万博体育最新版下载诱导的肝脂肪变性机制应该是由磷脂酸胆碱合成减少而导致的VLDL分泌受阻【8】。更为重要的是,与人类及用其他万博体育最新版下载诱导的NAFLD动物模型不同,MCD万博体育最新版下载饲喂的动物模型体重是减少的(这是由于动物摄入的卡路里大量减少),而且也不会发展成胰岛素抵抗【9,10】。这与我们常见的、肥胖与胰岛素抵抗并发的NASH发病人群正好相反。另外,MCD万博体育最新版下载中膳食脂肪来源的改变能改变动物表型。研究者曾通过在MCD万博体育最新版下载中添加多重不饱和膳食脂肪来源的方法来模拟人类脂肪肝的发病过程,虽然这种方法并不一定最终导致肝损伤加重,但是能加快肝内脂肪氧化,促进促炎基因表达及炎症发生【11】。不同的研究表明,橄榄油成分可以减轻肝内甘油三酸酯(TAG)堆积,而鱼油成分可以降低肝内胆固醇水平【12】。
 
CD万博体育最新版下载
   CD万博体育最新版下载的潜在优势在于不仅能诱发肝内脂肪堆积,而且与MCD万博体育最新版下载不同的是,CD万博体育最新版下载还能促进体重增加、诱发血脂异常及导致胰岛素抵抗【13】。CD万博体育最新版下载诱发肝内脂肪堆积的机制也许与MCD万博体育最新版下载不同【14】,其诱发的肝内脂肪累积、肝损伤和炎症程度也没有MCD万博体育最新版下载严重【13】。有趣的是,高脂万博体育最新版下载中胆碱的缺乏能有效的改善小鼠的葡萄糖耐受性【15】。
 
HFD万博体育最新版下载
    众所周知,HFD万博体育最新版下载最常见的用途是诱导啮齿动物模型的体重增加、脂肪水平升高及胰岛素抵抗。另外,HFD万博体育最新版下载还能诱导动物肝内脂肪水平的快速升高(只需数天),并在此之前诱发外周脂肪的大量累积【16】。如此快速的肝内脂肪累积与肝脏胰岛素抵抗密切相关【16】。长期来看,HFD万博体育最新版下载诱导的肝内脂肪累积并不遵循线性增长原则,在HFD万博体育最新版下载长期饲喂期间,动物肝内脂肪水平可能会时而减少时而增加【17】。在相同的诱导周期内,HFD万博体育最新版下载饲喂的动物肝内脂肪水平要比MCD万博体育最新版下载饲喂的动物肝内脂肪水平低10倍【18】。总体来说,与MCD万博体育最新版下载相比,HFD万博体育最新版下载并不诱发肝纤维化,而且其诱发的肝内脂肪变性也是轻度的。
    在近期发表的一本关于糖尿病研究的刊物中,Raubenheimer等人采用胆碱缺乏和HFD万博体育最新版下载相结合的方法验证了过量肝脏脂肪对高脂诱导肥胖小鼠胰岛素抵抗和葡萄糖耐受性的影响【15】。分别用含胆碱的HFD及LFD万博体育最新版下载与不含胆碱的HFD及LFD万博体育最新版下载(对照万博体育最新版下载)饲喂C57BL/6小鼠时发现:胆碱缺乏并不影响小鼠体重增加或脂肪组织沉淀物累积,但实实在在提升了低脂与高脂饲喂的小鼠体内的肝内三酸酯(TAG)水平;胆碱缺乏的HFD对照万博体育最新版下载在增加小鼠体重的同时,也使得小鼠血浆中胰岛素与葡萄糖水平快速增加(这与纯低脂对照万博体育最新版下载饲喂的小鼠相反),预示着胆碱缺乏的HFD对照万博体育最新版下载诱发了小鼠的胰岛素抵抗。有趣的是,与含有胆碱的HFD万博体育最新版下载饲喂的小鼠相比,用胆碱缺乏的HFD对照万博体育最新版下载饲喂的小鼠胰岛素水平是降低的。另外,用胆碱缺乏的HFD对照万博体育最新版下载饲喂的小鼠的葡萄糖耐受性也比前者有了相应的提高。研究还发现,胆碱缺乏的HFD对照万博体育最新版下载能诱导小鼠肝内与游离脂肪酸(FFA)酯化生成TAG密切相关的酶的基因表达,而那些与脂肪酸合成与氧化密切相关的酶的基因表达却没有改变。
   由此我们可以得出这样的结论:肝内脂肪酸向TAG的转化累积可能是一种降低肝细胞内脂肪酸水平的保护机制。由于胞内脂肪酸累积是导致肝脏胰岛素抵抗的重要因素之一,因此这种脂肪酸向TAG转化累积的机制维持了肝脏的胰岛素敏感性。目前来讲,长期喂食胆碱缺乏高脂万博体育最新版下载最终是否会导致胰岛素拮抗则仍然未知。
 
参考文献
1. Zafrani ES. Non-alcoholic fatty liver disease: an emerging pathological spectrum. Virchows Arch 444: 3-12, 2004.
2. Marchesini G and Babini M. Nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome. Minerva Cardioangiol 54: 229-239, 2006.
3. Anstee QM and Goldin RD. Mouse models in non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis research. Int J Exp Pathol 87: 1-16, 2006.
4. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, Sanderson SO, Lindor KD, Feldstein A and Angulo P. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 129: 113-121, 2005.
5. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, Grundy SM and Hobbs HH. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 40: 1387-1395, 2004.
6. Sahai A, Malladi P, Melin-Aldana H, Green RM and Whitington PF. Upregulation of osteopontin expression is involved in the development of nonalcoholic steatohepatitis in a dietary murine model. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 287: G264-G273, 2004.
7. Weltman MD, Farrell GC and Liddle C. Increased hepatocyte CYP2E1 expression in a rat nutritional model of hepatic steatosis with inflammation. Gastroenterology 111: 1645-1653, 1996.
8. Yao ZM and Vance DE. Reduction in VLDL, but not HDL, in plasma of rats deficient in choline. Biochem Cell Biol 68: 552-558, 1990.
9. Kirsch R, Clarkson V, Shephard EG, Marais DA, Jaffer MA, Woodburne VE, Kirsch RE and Hall PL. Rodent nutritional model of non-alcoholic steatohepatitis: species, strain and sex difference studies. J Gastroenterol Hepatol 18: 1272-1282, 2003.
10. Rinella ME and Green RM. The methionine-choline deficient dietary model of steatohepatitis does not exhibit insulin resistance. J Hepatol 40: 47-51, 2004.
11. Lee GS. Yan, JS, Ng RK, Kakar S and Maher JJ. Polyunsaturated fat in the methionine-choline-deficient diet influences hepatic inflammation but not hepatocellular injury. J Lipid Res 48:1885-1896, 2007.
12. Hussein O, Grosovski M, Lasri E, Svlab S, Ravid U and Assy N. Monounsaturated fat decreases hepatic lipid contgent in non-alcoholic fatty liver disease in rats. World J Gastroenterol 13: 361-38, 2007.
13. Vetelainen R, van Vliet A, and can Gulik TM. Essential pathogenic and metabolic differences in steatosis induced by choline or methionine-choline deficient diets in a rat model. J Gastroenterol Hepatol 22:1526-1533, 2007.
14. Kulinski A, Vance DE and Vance JE. A choline-deficient diet in mice inhibits neither the CDP-choline pathway for phosphatidylcholine synthesis in hepatocytes nor apolipoprotein B secretion. J Biol Chem 279: 23916-23924, 2004.
15. Raubenheimer PJ, Nyirenda MJ and Walker BR. A choline-deficient diet exacerbates fatty liver but attenuates insulin resistance and glucose intolerance in mice fed a high-fat diet. Diabetes 55: 2015-2020, 2006.
16. Samuel VT, Liu ZX, Qu X, Elder BD, Bilz S, Befroy D, Romanelli AJ and Shulman GI. Mechanism of hepatic insulin resistance in non-alcoholic fatty liver disease. J Biol Chem 279: 32345-32353, 2004.
17. Gauthier MS, Favier R and Lavoie JM. Time course of the development of non-alcoholic hepatic steatosis in response to high-fat diet-induced obesity in rats. Br J Nutr 95: 273-281, 2006.
18. Romestaing C, Piquet MA, Bedu E, Rouleau V, Dautresme M, Hourmand-Ollivier I, Filippi C, Duchamp C, and Sibille B. Long term highly saturated fat diet does not induce NASH in Wistar rats. Nutr Metab 21:4:4, 2007.


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